In Pandemic Legacy: Season 2 (schwarze Box) begibst du dich in eine Welt, die nun von der Pest verwüstet ist, der du in Staffel 1 gegenüberstandest. Du hast dein Bestes getan, um ihren Vormarsch zu stoppen, aber es war nicht genug. Dieses neue Kapitel, das 71 Jahre nach den Ereignissen der ersten Staffel spielt, kann ohne Vorkenntnisse des vorherigen Kapitels gespielt werden. Die einzigen Verweise auf Staffel 1 beziehen sich auf einige Story-Elemente, die deine Erfahrung im Spiel und dessen Geschichte bereichern werden. Wie in der vorherigen Version stellt jedes Spiel einen Monat Spielzeit dar; wenn du gewinnst, kannst du zum nächsten Monat übergehen; andernfalls musst du ihn wiederholen. Einige Helden können im Verlauf der Spiele sterben und stehen daher in zukünftigen Spielen nicht mehr zur Verfügung, während andere heroische Fähigkeiten entwickeln, die dir bei deiner globalen Mission helfen werden. Jeder Charakter wird einen Namen haben, den du wählst, und einen Hintergrund, der ihn einzigartig macht. Jedes Spiel wird anders sein als die anderen, wird jedoch auch auf dem aufbauen, was du zuvor getan hast, und stellt einen weiteren Schritt auf dem Weg zur Rückeroberung des Festlandes durch die Überlebenden der Pest dar.